行政判决书

　　上诉人（原审被告）：国家知识产权局。住所地：北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。
　　法定代表人：申长雨，该局局长。
　　委托诉讼代理人：陈中伟，女，该局审查员。
　　委托诉讼代理人：刘亚，女，该局审查员。
　　被上诉人（原审原告）：江苏靶标生物医药研究所有限公司。住所地：江苏省常州市武进区常武中路18号常州科教城南京大学常州科技大厦五楼。
　　法定代表人：许继红，该公司总经理。
　　委托诉讼代理人：张浩，江苏银创律师事务所律师。
　　被上诉人（原审原告）：常州南京大学高新技术研究院。住所地：江苏省常州市常武中路801号。
　　法定代表人：陈强，该研究院院长。
　　委托诉讼代理人：张浩，江苏银创律师事务所律师。
　　委托诉讼代理人：吴俊华，男，该研究院工作人员。
　　上诉人国家知识产权局因与被上诉人江苏靶标生物医药研究所有限公司（以下简称靶标公司）、常州南京大学高新技术研究院（以下简称南大研究院）发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服北京知识产权法院于2019年10月17日作出的（2017）京73行初2193号行政判决（以下简称原审判决），向本院提起上诉。本院于2020年1月13日立案后，依法组成合议庭，并于2020年5月28日对本案进行了询问，上诉人国家知识产权局的委托诉讼代理人陈中伟、刘亚，被上诉人靶标公司、南大研究院的委托诉讼代理人张浩到庭参加询问，本案现已审理终结。
　　国家知识产权局上诉请求：撤销原审判决、维持第116649号复审请求审查决定（以下简称被诉决定），驳回靶标公司和南大研究院的诉讼请求。具体事实和理由为：（一）原审判决事实认定错误。在被诉决定做出之前，《肿瘤研究前沿》第8卷这一份证据已通过《复审通知书》告知靶标公司和南大研究院，并给予了陈述意见的机会。在答复《复审通知书》的意见陈述书中，靶标公司和南大研究院对于《复审通知书》采用《肿瘤研究前沿》第8卷来说明相关公知常识并未提出任何异议。因此，被诉决定的作出符合听证原则，并没有违反审查程序。原审判决认为被诉决定引用《肿瘤研究前沿》第8卷作为依据、靶标公司和南大研究院对此并不知情且未对此发表意见，从而认定被诉决定的审理程序违反听证原则错误，事实认定错误。（二）原审判决法律适用错误。首先，《肿瘤研究前沿》第8卷并非期刊，其仅有书号“ISBN 978-7-81086-559-3”，而没有ISSN刊号。ISBN（国际标准书号）在我国已于1987年1月1日起正式采用，并作为中国标准书号的主体。ISSN即国际标准刊号，连续出版物中的期刊应使用ISSN编号而不应使用ISBN编号。通常中国标准书号不适用于连续出版物，但对于连续出版物中的年鉴、丛刊除了使用ISSN编号外还分配ISBN编号。《肿瘤研究前沿》第8卷仅有ISBN书号，因此并非期刊杂志，也非年鉴、丛刊，而是图书。图书大多是对已发表的科技成果、生产技术知识和经验通过选择、比较、核对、组织而成的，内容成熟、定型，论述系统、全面、可靠，但出版周期长，知识新颖性不够。图书一般包括专着、丛书、教科书、词典、手册、百科全书等。而期刊上刊载的论文大多数是原始文献，报道速度快、内容新颖。根据目录及内容编撰方式可以看出，《肿瘤研究前沿》第8卷并非各原始文献的合集，而是将现有技术经过选择、加工和整理形成。该书的主编樊代明是中国工程院院士、肿瘤生物学国家重点实验室主任，是本领域的权威专家。同时编委会涉及几十名本领域专业人士，书中所载内容可靠。该书版权页的内容简介明确指出“本书可作为相关专业研究人员的参考用书，也可供高校、医院的相关人员阅读使用”。因此该书可以作为所属技术领域中的公知常识性证据。其次，医学属于知识更新速度相对比较快的领域，并非知识更新速度较为迟缓的领域。被诉决定所引用的《肿瘤研究前沿》第8卷中所涉及的NGR相关技术知识并非前沿进展，而是早已为本领域所熟知的公知常识。现有技术中有多本书籍记载了NGR相关技术知识，二审提交的新证据6-11可以予以证明。由此可见，即使不将《肿瘤研究前沿》第8卷视为公知常识性证据，现有技术中也有多本书籍、多篇文献可以证明被诉决定所引用的《肿瘤研究前沿》第8卷中所涉及的NGR序列多肽相关技术知识是本领域的公知常识。被诉决定在复审程序中引入涉及NGR序列多肽相关的知识作为公知常识并以《肿瘤研究前沿》第8卷佐证公知常识来评述创造性，适用法律正确。原审判决对此予以否定，存在法律适用错误。（三）原审审判程序违法。靶标公司和南大研究院在行政起诉状中认为《肿瘤研究前沿》第8卷是最新进展性质的综述文章的合集，这些研究成果太新还没有成为本领域的公知常识，引用其作为新的对比文件违反审查规则。靶标公司和南大研究院并没有提及其对此不知情以及被诉决定不符合听证原则。庭审中，靶标公司和南大研究院也没有提出对被诉决定引用《肿瘤研究前沿》第8卷为公知常识证据不知情，没有主张被诉决定违反听证原则。因此，原审判决对当事人未提及的事项主动认定，审理程序违法。
　　靶标公司和南大研究院共同答辩称：（一）《肿瘤研究前沿》第8卷不是公知常识性证据。根据《专利审查指南》的规定，常规的公知常识性证据通常包括技术词典、技术手册、教科书等，《肿瘤研究前沿》第8卷是“带有综述性质的论文集”，不是公知常识证据。（二）《肿瘤研究前沿》第8卷所记载的内容和观点不构成公知常识。（三）复审程序违背听证原则。国家知识产权局在复审通知书中提及将《肿瘤研究前沿》第8卷作出公知常识性证据使用，但靶标公司和南大研究院在意见陈述中反驳了《肿瘤研究前沿》第8卷中记载的观点，属于默示否认《肿瘤研究前沿》第8卷作为公知常识性证据使用的合法性。（四）一审程序合法。
　　靶标公司和南大研究院向原审法院起诉，原审法院于2017年3月30日立案受理。靶标公司和南大研究院起诉请求：撤销被诉决定，责令国家知识产权局重新作出复审决定。具体事实和理由为：（一）被诉决定事实认定错误和审查程序不当。1.对比文件1并没有“CNGRC”“NGR”的记载，被诉决定基于错误理解而认定“对比文件1已经公开了肿瘤靶向性肽CNGRC，即一种带有环状结构并含有NGR序列的短肽，并公开了使用诸如5个连续甘氨酸组成的连接肽，其连接肽为2-20个氨基酸残基”。2.被诉决定引用的证据1《肿瘤研究前沿》第8卷既不是教科书，也不是技术词典，仅为相应年度的肿瘤研究领域最新成果合编成卷的综述性质论文集，明显不属于公知常识的范畴。被诉决定引用该书作为公知常识证据明显违反审查规则。（二）涉案申请具有创造性。被诉决定认定涉案申请权利要求1与对比文件3的区别特征正确，但针对权利要求1的创造性分析过程有误。涉案申请权利要求2具备创造性。基于引用的权利要求1具备创造性，权利要求3-12也具备创造性。（三）涉案申请说明书第[0008]和第[0020]段记载有其他有创造性的技术特征，该技术特征能够带来相应的有益效果，而对比文件并未公开，靶标公司和南大研究院可以通过将上述技术特征限定在涉案申请权利要求1或/和权利要求2中以使得其具备创造性。
　　原审法院认定以下事实：涉案申请系名称为“一种肿瘤靶向性肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体及其应用”的第201110187***.*号发明专利申请，申请日为2011年7月6日，公开日为2013年01月09日，申请人为靶标公司、南大研究院。
　　2015年1月29日，国家知识产权局作出驳回决定，以涉案申请权利要求1-14请求保护的技术方案不具有创造性为由，驳回了涉案申请。
　　驳回决定所依据的文本为：申请日2011年07月06日提交的涉案申请说明书摘要，2011年10月10日提交的涉案申请说明书附图第1-4页（图1-图10），2013年12月26日提交的涉案申请说明书第1-158段（对应于第1-22页）、权利要求第1-14项。
　　驳回决定所依据的对比文件如下：
　　对比文件1：公开日为2008年4月9日、公开号为CN101157729A的中国发明专利申请公布说明书复印件；该对比文件公开了一种肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体融合蛋白，其特征是由ανβ3和ανβ5整合素的配体肽段即含有RGD的多肽、连接肽、肿瘤坏死因子相关凋亡配体构建而成的肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体融合蛋白质，其中连接肽为2-20个氨基酸残基，例如：5个甘氨酸组成的连接肽（公开了权利要求1连接肽的氨基酸组成）；对比文件1通过实验证据证实了肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体RGD-L-TRAIL活性的提高是由其ACDCRGDCFC的靶向性获得的，其表达的蛋白具有正确的空间结构，比以往报道的大肠杆菌表达的TRAIL具有更好的生物活性（参见该对比文件权利要求1以及说明书第11页最后一段以及14页第1-2段）。
　　对比文件3：公开日为2001年9月4日、公开号为US6284236B1的美国专利文献复印件；该对比文件说明书第10-11栏表明：该对比文件公开了含有NGR的多肽以及含有RGD的多肽可以作为肿瘤靶向性多肽与TRAIL的构建融合蛋白；TRAIL的融合蛋白，通过将TRAIL（即肿瘤坏死因子相关凋亡配体）与肿瘤靶向性的分子构建融合蛋白，合适的肿瘤靶向性肽包括含有NGR的多肽，例如CNGRC（即CD13的配体肽段），也可以是含有RGD的多肽，并且所述TRAIL可以与Fc片段融合。该对比文件还公开了肿瘤靶向性肽CNGRC，即一种带有环状结构并含有NGR序列的短肽。
　　靶标公司、南大研究院对上述驳回决定不服，于2015年5月13日向国家知识产权局提出了复审请求，提交了修改后的权利要求书全文替换页（共2页12项）、说明书第1-22页、说明书摘要、说明书附图第1-4页，与驳回决定针对的文本相比，说明书、说明书摘要、说明书附图均无实质性修改，权利要求书的修改之处在于：将原权利要求2、4的附加技术特征“其中所述连接肽为1-25个氨基酸残基”分别限入原权利要求1和3中（对应于修改后的权利要求1、2），删除原权利要求2、4，并针对性修改了权利要求的编号和引用关系。
　　靶标公司、南大研究院认为：1.对比文件3虽然提及了TRAIL可以和含有RGD或NGR的多肽构建融合蛋白，但并没有相关的实施例证明此论断是否正确，也没有相关的描述确定其真的可以实现，将其作为现有技术并不符合审查指南中对现有技术的定义。因此，用对比文件3中公开的内容来评判涉案申请的创造性是否合适值得商榷。2.对比文件1虽然公开了连接肽在融合蛋白中的应用，但连接肽作用的对象与涉案申请完全不同，对比文件1中连接肽的使用只是个例，并非本领域常见的通用的融合手段，并不能毫无疑问地应用在涉案申请中，RGD肽段的受体avβ3整联素与NGR肽段的受体CD13，两者之间无论从分子的大小以及空间结构上都具有非常显着的差别，RGD肽段所要结合的受体avβ3整联素的空间结构和NGR肽段所要结合的受体CD13的空间结构完全不同；3.在对比文件3并不能用来作为评判涉案申请的现有技术的基础上，对比文件1中连接肽的使用更不能作为实现涉案申请的常规技术手段，证据1是涉案申请的申请日（2011年7月6日）之前的实验数据，其用实验数据证明用不同长度生物素连接RGD和TRAIL，其活性低于野生型TRAIL，证据2-6也说明连接肽的选择需要付出创造性劳动。同时，靶标公司、南大研究院提交6份证据，其中：
　　证据1：Marc Tarrus等，Apoptosis.13(2):225-235，公开日：2008年12月31日；
　　经形式审查合格，国家知识产权局于2015年06月01日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
　　原审查部门在前置审查意见书中认为：实例1只是证实了通过生物素连接的RGD与TRAIL的融合蛋白其活性不高，这与通过连接肽构建融合蛋白并没有直接的关系，其也不会对于本领域技术人员使用连接肽来构建融合蛋白起到反向启示的效果。申请人提供了多篇文章表明不同的融合蛋白有的不需要连接肽或者有的需要特定的连接肽，但是现有技术中使用连接肽来构建融合蛋白通常能够提高表达特性属于本领域常规的认知。而且本领域技术人员根据这些文章同样也容易想到尝试使用连接肽进行融合蛋白的构建，因而坚持原驳回决定。
　　2016年8月29日，国家知识产权局向靶标公司、南大研究院发出复审通知书，指出：涉案申请权利要求1请求保护的技术方案与对比文件3公开的内容相比，区别技术特征在于：权利要求1限定了融合蛋白质是通过连接肽将CD13的配体肽与肿瘤坏死因子相关凋亡配体构建而成。权利要求1相对于对比文件3实际解决的技术问题是构建一种带有连接肽的肿瘤靶向性肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体融合蛋白质。对比文件1已经公开了使用诸如5个连续甘氨酸组成的连接肽（与涉案申请实施例1使用的连接肽相同），并且公开了RGD-L-TRAIL的构建融合蛋白的方式基于靶向肽提供的靶向性而具有提高的活性，含有NGR的多肽以及含有RGD的多肽可以作为肿瘤靶向性多肽与TRAIL的构建融合蛋白。同时，NGR多肽为本领域广泛使用的具有良好靶向肿瘤细胞的肿瘤靶向性多肽。本领域技术人员有动机通过有限次常规实验尝试将NGR多肽替换对比文件1使用的RGD构建新的融合蛋白，并对其靶向和活性相关技术效果有一个理性的预期；因此，权利要求1所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显着的进步，因而不具备创造性。权利要求2-5限定的附加技术特征或被对比文件1、3公开，或属于本领域常规技术手段，在其引用的权利要求1不具有创造性的情形下，权利要求2-5同样也不具有创造性。基于类似的理由，权利要求6-12也不具有创造性。
　　2016年10月10日，靶标公司、南大研究院提交了意见陈述书以及权利要求全文替换页（共2页12项），与复审通知书针对的文本相比，所作修改在于：在原权利要求1和2中分别补入“所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸中的任意一种或多种”。此次修改后的涉案申请权利要求书1-3如下：
　　“1.一种肿瘤靶向性肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体，其特征是由CD13的配体肽段、连接肽、肿瘤坏死因子相关凋亡配体构建而成的肿瘤靶向性肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体融合蛋白质；其中所述连接肽为1-25个氨基酸残基，所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸中的任意一种或多种。
　　2.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向性肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体，其特征是由一种带有环状结构并含有NGR序列的短肽、连接肽、肿瘤坏死因子相关凋亡配体而组成的肿瘤靶向性肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体融合蛋白质；其中所述连接肽为1-25个氨基酸残基，所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸中的任意一种或多种。
　　3.根据权利要求1所述的肿瘤靶向性肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体，其中所述的肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体是用聚乙二醇、脂肪酸化、重组加上抗体Fc片段或白蛋白等方法修饰的肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体。”
　　靶标公司、南大研究院认为：1.对比文件3中虽然提及RGD多肽和NGR多肽都可作为肿瘤靶向性肽来构建融合蛋白，但并未公开融合蛋白的具体构建方法，使得本领域技术人员无法获知两种多肽在构建融合蛋白(特别是设计连接肽）时的难度差异。同时，对比文件3也未比较RGD多肽和NGR多肽各自对应的受体在肿瘤靶向性方面的差异，而“CD13配体具有更好的肿瘤靶向性”这一出乎业内人士意料的结果恰恰是在本案中首次获得，也从侧面反映出新的权利要求1中的技术方案具备创造性；2.NGR多肽与RGD多肽相比，无论在肽链长度和空间结构上都要小很多，但是NGR多肽结合的受体CD13却比RGD多肽的受体整合素（又称整联素)αVβ3或αVβ5更大；当NGR多肽与TRAIL融合后必然产生一个“小头宽肩身体大”的状态，TRAIL将严重影响长度仅为五肽的NGR多肽与受体CD13结合，两者结合的空间位阻很大，从而导致连接肽设计和筛选的难度很大。只有甄选出特定种类的氨基酸，才不会影响融合蛋白中NGR多肽片段和TRAIL片段的空间结构，也不会影响二者与各自受体的结合，其复杂程度远远超出人们的想象，必须付出创造性的劳动才可实现，并非通过有限次数的实验即可获知。3.本案在欧洲和日本已获得授权。
　　2016年11月25日，国家知识产权局作出被诉决定。被诉决定中认定：
　　一、审查文本的认定
　　被诉决定针对的文本为：靶标公司和南大研究院于2015年05月13日提交的涉案申请说明书第1-22页、说明书摘要、说明书附图第1-4页以及2016年10月10日提交的涉案申请权利要求第1-12项。
　　二、关于创造性
　　本案中，涉案申请权利要求1请求保护一种肿瘤靶向性肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体，其特征是由CD13的配体肽段、连接肽、肿瘤坏死因子相关凋亡配体构建而成的肿瘤靶向性肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体融合蛋白质；其中所述连接肽为1-25个氨基酸残基，所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸中的任意一种或多种。
　　涉案申请权利要求1请求保护的技术方案与对比文件3公开的内容相比，区别技术特征在于：权利要求1限定了融合蛋白质是通过特定长度和特定氨基酸组成的连接肽将CD13的配体肽与肿瘤坏死因子相关凋亡配体构建而成。基于这一区别特征，本领域技术人员能够确定权利要求1相对于对比文件3实际解决的技术问题是构建一种带有连接肽的肿瘤靶向性肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体融合蛋白质。
　　针对该区别技术特征，对比文件1已经公开了使用诸如5个连续甘氨酸组成的连接肽（与涉案申请实施例1使用的连接肽相同），并且公开了RGD-L-TRAIL的构建融合蛋白的方式基于靶向肽提供的靶向性而具有提高的活性。同时，对比文件3公开了含有NGR的多肽以及含有RGD的多肽可以作为肿瘤靶向性多肽与TRAIL的构建融合蛋白。此外，本领域技术人员公知：1998年，Arap等成功筛选到两条与肿瘤血管特异性结合的，包含了序列为RGD和NGR的多肽，其中NGR多肽的核心氨基酸序列为：CNGRC，能够与氨肽酶N特异性结合，氨肽酶N是一种在肿瘤细胞和正常细胞表达不同的膜蛋白，可被看作是血管生成的特异性标志，其中NGR与阿霉素、调亡效应蛋白、TNF、INF-γ相连，可以提高疗效，减轻毒副反应。例如：将NGR模式小肽与肿瘤坏死因子耦联，NGR模式小肽明显地提高了肿瘤坏死因子抑制肿瘤生长的效果（参见公知常识性证据1：《肿瘤研究前沿》，第8卷，第四军医大学出版社，公开日：2008年12月，第310页最后一段到第311页第一段、第314页）。由此可见，本领域技术人员在明确NGR多肽为本领域广泛使用的具有良好靶向肿瘤细胞的肿瘤靶向性多肽的基础上，为了筛选更好活性的肿瘤靶向性肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体融合蛋白，本领域技术人员有动机通过有限次常规实验尝试将NGR多肽替换对比文件1使用的RGD构建新的融合蛋白，并对其靶向和活性相关技术效果有一个理性的预期。因此，在对比文件3的基础上结合对比文件1、本领域公知常识以及本领域常规技术手段得出该权利要求所要求保护的技术方案，对本领域的技术人员来说是显而易见的，因此权利要求1所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显着的进步，不具备创造性。
　　涉案申请权利要求2-3对权利要求1作了进一步的限定。对比文件1已经公开了肿瘤靶向性肽CNGRC，即一种带有环状结构并含有NGR序列的短肽，并公开了使用诸如5个连续甘氨酸组成的连接肽（相当于公开了氨基酸种类的选择），其连接肽为2-20个氨基酸残基（落在了权利要求2所述1-25的范围内）；此外，对比文件3已经公开了所述TRAIL可以与Fc片段融合修饰肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体（参见对比文件3第11栏倒数第1-3段），而用聚乙二醇、脂肪酸化、重组加上白蛋白等方法修饰的肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体也是本领域熟知的为了延长蛋白半衰期、体内稳定性所通常采用的修饰方法。因此，在其引用的权利要求1不具有创造性的情形下，涉案申请权利要求2-3同样也不具有创造性。另，国家知识产权局针对涉案申请权利要求4-12不具备创造性的问题进行了详细评述（略）。
　　基于上述理由，国家知识产权局作出被诉决定：维持其于2015年1月29日对涉案申请作出的驳回决定。
　　原审庭审中，靶标公司和南大研究院主张《肿瘤研究前沿》第8卷不属于公知常识证据，被诉决定的审查规则不当。同时，靶标公司和南大研究院明确表示：被诉决定关于对比文件1、3以及《肿瘤研究前沿》第8卷所公开的技术内容、涉案申请权利要求1与对比文件3的区别特征、基于该区别特征涉案申请实际解决的技术问题等相关认定，其不持异议。在《肿瘤研究前沿》第8卷作为公知常识证据并无不当的情况下，靶标公司和南大研究院认可被诉决定关于涉案申请权利要求1不具备创造性的结论。在涉案申请权利要求1不具备创造性的情况下，其认可权利要求2-12不具备创造性。
　　另，被诉决定引用樊代明主编的《肿瘤研究前沿》第8卷（第四军医大学出版社出版发行，2008年12月第1版第1次印刷）作为公识常识证据。该书版权页的“内容简介”记载“本书是全面介绍肿瘤研究进展的系列着作—《肿瘤研究前沿》的第8卷，主要介绍细胞内重要的信号分子、小RNA分子与肿瘤发生、发展的关系，重点从这些分子影响肿瘤恶性生物学行为的机制方面进行阐述。本书可作为相关专业研究人员的参考用书，也可供高校、医院的相关人员阅读使用”。该书“序”载明，“肿瘤是严重危害人类健康及生命的疾病。尽管国内外已投入大量的人力和财力进行研究，发表的论着也有成千上万，但至今对其病因和发病机制尚不清楚，我国肿瘤在临床诊断、治疗及预防方面也无重大突破”，“《肿瘤研究前沿》将会适应这种需求，结合着者自己的科研成果，将目前世界上肿瘤研究的最新进展尽力以最通俗的语言介绍给同行及相关研究人员”。
　　上述事实，有经各方当事人庭审质证的被诉决定、当事人提交的证据及当事人陈述等在案佐证。
　　原审法院认为：根据双方当事人在诉讼庭审中的诉辩主张，本案的焦点问题仅在于国家知识产权局将《肿瘤研究前沿》第8卷作为公识常识性证据采纳，是否违反审查规则。
　　《专利审查指南》第二部分第八章4.10.2.2规定，审查员在审查意见通知书中引用的本领域的公知常识应当是确凿的，如果当事人对审查员引用的公知常识提出异议，审查员应当能够说明理由或提供相应的证据予以证明。通常情况下，国家知识产权局可以依职权认定技术手段是否为公知常识，并可以引入技术词典、技术手册、教科书等所属技术领域中的公知常识性证据。在难以提交公知常识性证据的情况下，也可以提交所属领域的非公知常识性证据，例如多篇专利文献、期刊杂志等，只要多篇专利文献、期刊杂志等能够证明其记载的技术知识属于所属领域的公知常识即可。
　　本案中，《肿瘤研究前沿》第8卷的出版发行日早于涉案申请的申请日两年多，但其仅为肿瘤医学研究方面的期刊杂志，虽然该书版权页的“内容简介”记载了“本书可作为相关专业研究人员的参考用书，也可供高校、医院的相关人员阅读使用”，但是该书“序”亦明确记载，“《肿瘤研究前沿》将会适应这种需求，结合着者自己的科研成果，将目前世界上肿瘤研究的最新进展尽力以最通俗的语言介绍给同行及相关研究人员”，表明该书着重介绍肿瘤研究的重大进展。在医学这一知识更新速度较为迟缓的领域，此类期刊杂志并不能当然被视为医学领域的公知常识证据。只有在多篇专利文献、期刊杂志等均能够证明《肿瘤研究前沿》第8卷记载的相关技术知识属于本领域技术人员知晓的普遍技术知识或惯用技术手段等，该技术知识才可被认定为本领域的公知常识。然而，国家知识产权局并未据此判定《肿瘤研究前沿》第8卷记载的相关技术知识是否为公知常识，而是直接将《肿瘤研究前沿》第8卷作为公知常识证据使用，原审法院对此予以纠正。
　　国家知识产权局在评述涉案申请权利要求2、3的创造性时，确实存在笔误，即“对比文件1已经公开了肿瘤靶向性肽CNGRC，即一种带有环状结构并含有NGR序列的短肽，并公开了使用诸如5个连续甘氨酸组成的连接肽（相当于公开了氨基酸种类的选择）”应当为“对比文件3已经公开了肿瘤靶向性肽CNGRC，即一种带有环状结构并含有NGR序列的短肽。对比文件1公开了使用诸如5个连续甘氨酸组成的连接肽（相当于公开了氨基酸种类的选择）”，原审法院予以纠正。
　　本案系发明专利申请驳回复审行政纠纷，《肿瘤研究前沿》第8卷的出版发行日早于涉案申请的申请日，可以作为涉案申请的对比文件。但是，引用《肿瘤研究前沿》第8卷作为涉案申请的对比文件应当符合听证原则。国家知识产权局引用《肿瘤研究前沿》第8卷作为被诉决定的依据，靶标公司和南大研究院并不知情且未对此发表意见，故国家知识产权局直接引用《肿瘤研究前沿》第8卷作出被诉决定，审理程序违反了听证原则。据此，原审法院判决：一、撤销国家知识产权局作出的第116649号复审请求审查决定；二、国家知识产权局针对靶标公司、南大研究院就第201110187700.2号“一种肿瘤靶向性肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体及其应用”发明专利申请提出的复审请求重新作出审查决定。
　　原审查明的事实属实，本院予以确认。
　　国家知识产权局二审中向本院新提交了12份证据。其中，证据1为《青年常用知识手册》，方舟主编，中国青年出版社，第734-735页，公开日为2000年2月；证据2为《图书出版管理手册》，新闻出版总署图书出版管理司编，中国法制出版社，第708、712-713页，公开日为2006年10月；证据3为《信息检索应用技术》，钟云萍等主编，北京理工大学出版社，第48页，公开日为2006年9月，该三份证据用以补充证明《肿瘤研究前沿》第8卷本身并不属于期刊杂志。证据4为《医学与人文》，钟明华等，广东人民出版社，第154-155页，公开日为2006年4月；证据5为《临床医学信息学》，军事医学科学出版社，第443页，公开日为2002年9月，该两份证据用以证明医药化学领域知识更新速度并不迟缓。证据6为《肿瘤研究前沿》第4卷，樊代明主编，西安交通大学出版社，第267页，公开日为2004年12月；证据7为《生物学前沿技术在医学研究中的应用》，马端主编，复旦大学出版社，第223页，公开日为2007年9月；证据8为《活性多肽与药物开发》，王德心着，中国医药科技出版社，第341页，公开日为2008年6月；证据9为高红伟等，噬菌体展示肽在血管导向治疗方面的应用，《生物技术通讯》，第13卷第6期，第462-465页，公开日为2002年11月；证据10为段红等，噬菌体展示技术与肿瘤，《国外医学肿瘤学分册》，第32卷第9期，第653-656页，公开日为2005年9月；证据11为吴旭辉，CD13靶向治疗研究进展，《癌症进展杂志》，第4卷第2期，第163-166页，公开日为2006年3月，以上六份证据用以证明，申请日前公开的多本所属领域图书、多篇期刊杂志可以佐证《肿瘤研究前沿》第8卷记载的内容为公知常识。证据12为国家知识产权局于2016年8月29日针对本案复审请求发出的复审通知书，该证据用以证明国家知识产权局在行政程序中已经将权利要求不具备创造性的事实、理由和证据（包括《肿瘤研究前沿》第8卷相关页）告知靶标公司和南大研究院并给予其陈述意见和/或修改申请文件的机会，但靶标公司和南大研究院在行政程序中并未对《肿瘤研究前沿》第8卷的载体形式以及相关页所记载的内容提出反对意见。
　　靶标公司和南大研究院对于上述证据的真实性无异议，对关联性有异议，认为不能实现国家知识产权局的证明目的。
　　结合当事人各方的质证意见，对上述证据作如下认定：国家知识产权局在二审程序中提交的新证据可以分为三部分，第一部分是证据1-3，用以反驳原审判决有关《肿瘤研究前沿》第8卷为期刊杂志的认定，补充证明《肿瘤研究前沿》第8卷本身并不属于期刊杂志。这类证据既是对被诉决定所依据的相关证据的补充证据，又是针对原审判决相关认定的反驳证据，可予接受。第二部分证据是证据4-5，用于反驳原审判决关于医学属于知识更新较为迟缓领域的认定，属于针对原审判决的反驳证据，可予接受。第三部分证据是证据6-11，用以证明申请日前公开的多本所属领域图书、多篇期刊杂志可以佐证《肿瘤研究前沿》第8卷记载的相关内容为公知常识。该部分证据应否接受，本院将在论理部分予以分析。第四部分证据是证据12，该证据在一审程序中已经提交，并非二审程序的新证据，且系用于反驳原审判决关于被诉决定违反听证原则的相关事实认定，可予接受。
　　结合上述证据及原审相关证据材料，本院另查明如下事实：
　　靶标公司和南大研究院的原审起诉状记载：“被诉决定所引用的新的对比文件，《肿瘤研究前沿》，第8卷，第四军医大学出版社，公开日：2008年12月，并不属于公知常识范畴。《肿瘤研究前沿》从2001年开始出版，每年出版1卷，目前已经出版到了第16卷（2016年11月出版），每年会对这一年来肿瘤研究领域作者（樊代明院士）自己的最新研究成果，以及与此相关的最新成果合编成卷，在本领域该书的每一版实际上是最新进展性质的综述文章的合集，这些研究成果太新还没有成为本领域的公知常识。根据《审查指南（2010）》相关规定，在复审程序中，合议组可以引入本技术领域的公知常识进行审查。但是上述《肿瘤研究前沿》既不是教科书，也不是技术词典，仅仅是带有综述性质的论文集，明显不属于公知常识的范畴。被诉决定引用上述《肿瘤研究前沿》作为新的对比文件使用明显违反审查规则。”
　　国家知识产权局于2016年8月29日作出的《复审通知书》第3页第16行载明：“参见公知常识性证据1：《肿瘤研究前沿》，第8卷，第四军医大学出版社，公开日：2008年12月，第310页最后一段到第311页第一段、第314页。”
　　樊代明主编的《肿瘤研究前沿》第8卷（第四军医大学出版社出版发行，2008年12月第1版第1次印刷）的序言记载：“本书像专着，因为他含有着者的研究成果；它像综述，因为它介绍世界文献的最新进展；它像述评，因为它给出着者的观点及见解；它也像科普读物，因为它力求以最普通的文字面对读者。它以包容性、先进性、焦点争论为特色。这就是它既像什么又不完全是什么的缘故，这就是肿瘤研究的现状，也就是本书追逐的肿瘤研究的前沿。”《肿瘤研究前沿》第8卷的书号为“ISBN 978-7-81-86-559-3/R·484”，形式上属于图书，而非典型的期刊杂志。
　　《医学与人文》（钟明华等，广东人民出版社，公开日为2006年4月）第154-155页记载：“临床医生评价和选择文献存在困难。随着科学技术的高速发展，知识的更新的速度越来越快。据统计数字显示，每年知识信息量递增在10%以上。每年全世界至少发表医学论文200余万篇。……显然，21世界的医务人员面临着‘知识爆炸’、知识快速更新和扩容的极大压力。”《临床医学信息学》（军事医学科学出版社，公开日为2002年9月）第443页记载：“医学文献有其特点：……四是知识更新快，文献半衰期缩短，老化周期加快。”
　　本院认为，综合当事人的上诉理由及答辩情况，本案主要争议焦点问题为：被诉决定以《肿瘤研究前沿》第8卷作为公知常识性证据评述涉案申请的创造性是否正确；国家知识产权局提交的新证据是否应予接受及其证明力；国家知识产权局作出被诉决定是否违反听证原则；原审判决是否存在程序违法。对此，分析如下：
　　（一）关于被诉决定以《肿瘤研究前沿》第8卷作为公知常识性证据评述涉案申请的创造性是否正确
　　国家知识产权局上诉认为，《肿瘤研究前沿》第8卷并非期刊，而是图书，该书版权页的内容简介明确指出其可作为相关专业研究人员的参考用书，也可供高校、医院的相关人员阅读使用，故可以作为所属技术领域中的公知常识性证据。可以作为所属技术领域中的公知常识性证据。对此，本院分析如下：第一，关于公知常识及其证明方法。首先，相关技术领域公知常识的认定，直接决定了该领域普通技术人员所应具备的技术知识和认知能力，进而对创造性判断具有重要影响。因此，对于公知常识的认定应该以确凿无疑为标准，应该有充分的证据或者理由支持，不应过于随意化。一般而言，对于相关技术知识是否属于公知常识，原则上可以通过技术词典、技术手册、教科书等所属技术领域中的公知常识性证据加以证明；在难以通过技术词典、技术手册、教科书等公知常识性证据予以证明的情况下，也可以通过所属领域的多份非公知常识性证据例如多篇专利文献、期刊杂志等相互印证以充分证明该技术知识属于公知常识，但这种证明方式应遵循更严格的证明标准。其次，公知常识性证据是指技术词典、技术手册、教科书等记载本领域基本技术知识的文献。如无相反证据，技术词典、技术手册、教科书记载的技术知识可以推定为公知常识。对于技术词典、技术手册、教科书之外的文献，判断其是否属于记载本领域基本技术知识的公知常识性证据，则需要结合该文献的载体形式、内容及其特点、受众、传播范围等具体认定。第二，关于涉案《肿瘤研究前沿》第8卷是否属于公知常识性证据的具体判断。首先，从载体形式看，《肿瘤研究前沿》第8卷属于图书。《肿瘤研究前沿》第8卷的图书在版编目（CIP）显示其书号为ISBN 978-7-81086-559-3，ISBN是国际标准书号的代称，在我国已使用多年，故应当认定《肿瘤研究前沿》第8卷属于图书。原审判决认定其属于期刊杂志，有失准确，本院予以纠正。其次，从内容及其特点看，《肿瘤研究前沿》第8卷虽然属于图书，却并不属于一般性教科书。该书序言指出，其尽力以最通俗的语言将目前世界上肿瘤研究的最新进展介绍给同行及相关研究人员，具有专着、综述、述评、科普读物等诸种文献的特点，以包容性、先进性、焦点争论为特色。这表明，该书旨在介绍世界肿瘤研究的最新进展，并非讲述肿瘤研究领域一般性技术知识，不属于通常意义上教科书。最后，从受众、传播范围方面看，亦难以认定《肿瘤研究前沿》第8卷属于教科书。该书版权页“内容简介”记载，“本书可作为相关专业研究人员的参考用书，也可供高校、医院的相关人员阅读使用”，同样表明其并非通常意义上的教科书，而是专业研究人员的参考用书。此外，本案并未有其他证据表明，该书在相关领域已经成为研究人员的普遍参考用书。
　　综合上述因素，可以认定《肿瘤研究前沿》第8卷虽然属于图书，但并非通常意义上的教科书，尚不足以认定属于公知常识性证据。被诉决定以《肿瘤研究前沿》第8卷作为公知常识性证据予以使用，依据不足。国家知识产权局关于《肿瘤研究前沿》第8卷可以作为所属技术领域中的公知常识性证据的上诉理由不能成立，不予支持。
　　（二）关于国家知识产权局提交的用于证明公知常识的新证据是否应予接受及其证明力
　　国家知识产权局上诉认为，《肿瘤研究前沿》第8卷中所涉及的NGR序列多肽相关技术知识并非前沿进展，现有技术中有多本书籍记载了NGR序列多肽相关技术知识，该技术知识属于本领域所熟知的公知常识，并提交了新证据6-11予以佐证。对此，本院分析如下：第一，关于新证据6-11是否可予接受。首先，新证据6-11本质上变更了被诉决定的认定理由和依据。被诉决定系将《肿瘤研究前沿》第8卷认定为所属技术领域中类似于教科书的公知常识性证据，并因此将涉案NGR序列多肽相关技术知识认定为公知常识。国家知识产权局二审提交的新证据6-11系涉案申请公开日前的图书、期刊论文，其意在通过多份现有技术文献相互印证的方式证明涉案NGR序列多肽相关技术知识属于公知常识。这一证明方式本质上并非补充证明被诉决定的理由和依据，而是实际变更了被诉决定的认定理由和逻辑。其次，靶标公司和南大研究院在原审起诉时已经对涉案NGR序列多肽相关技术知识属于公知常识提出质疑。国家知识产权局在原审中并未提供新证据，在二审程序中才予提交且并未给出合理解释。再次，由于国家知识产权局在二审中才提出上述新证据，靶标公司和南大研究院在一审中无法对此发表意见，原审法院对此亦未予以审理。最后，即便本院不予接受上述新证据，国家知识产权局重新作出复审决定时，仍可引入上述新证据并在听取靶标公司和南大研究院的意见后作出决定。综合考虑新证据6-11的证明对象、提交时机以及维护申请人正当程序利益等因素，本院对新证据6-11不予接受。第二，关于新证据6-11的证明力及能否实现其证明目的。因本院对新证据6-11不予接受，对于其证明力及能否实现国家知识产权局的证明目的不予评述。
　　（三）关于国家知识产权局作出被诉决定是否违反听证原则
　　国家知识产权局上诉认为，被诉决定作出之前，《肿瘤研究前沿》第8卷这一证据已通过《复审通知书》告知靶标公司和南大研究院，并给予其陈述意见的机会，靶标公司和南大研究院对此未提出异议，原审法院认定靶标公司和南大研究院对被诉决定引用《肿瘤研究前沿》第8卷作为依据并不知情且被诉决定违反听证原则，认定事实错误。对此，本院认为，在专利申请驳回复审过程中，原则上国家知识产权局可以依职权认定相关技术手段是否属于公知常识，但应当提供相应的证据予以证明或者说明理由，并应该给予相对人表达意见之机会。根据本院查明的事实，国家知识产权局在2016年8月29日的《复审通知书》中已经指明《肿瘤研究前沿》第8卷系公知常识性证据。因此，在被诉决定做出之前，《肿瘤研究前沿》第8卷这一证据已通过《复审通知书》告知靶标公司和南大研究院，并给予了其陈述意见的机会。靶标公司和南大研究院对于《复审通知书》引用《肿瘤研究前沿》第8卷相关内容未提出异议，但在原审法院2018年7月11日的庭审中对此提出了意见。综合上述过程来看，国家知识产权局在作出被诉决定前，已经将作为决定依据之一的《肿瘤研究前沿》第8卷告知了靶标公司和南大研究院并给予了其发表意见的机会。原审判决认定靶标公司和南大研究院对被诉决定引用《肿瘤研究前沿》第8卷作为依据不知情，认定事实确有错误，本院予以纠正。国家知识产权局的这一上诉理由成立，被诉决定并未违反听证原则。
　　（四）关于原审判决是否存在程序违法
　　国家知识产权局上诉认为，靶标公司和南大研究院在原审中并未提及其对被诉决定引用《肿瘤研究前沿》第8卷为公知常识证据不知情以及被诉决定因此违反听证原则，原审法院对当事人未提及的事项主动认定属于程序违法。对此，本院认为，人民法院对被诉决定的审查是依职权进行的全面审查，不受当事人具体理由的严格限制。只要当事人对被诉决定提起撤销之诉，则人民法院在审理中如发现被诉决定的作出存在严重程序违法事项时，可以依法主动调查并裁判。本案中，原审法院在调查事实时错误认定靶标公司和南大研究院对被诉决定引用《肿瘤研究前沿》第8卷作为依据并不知情，并据此认定被诉决定违反听证原则，并不构成审判程序违法。当然，前已述及，原审法院对此存在事实认定错误，被诉决定并未违反听证原则。
　　综上，原审判决认定靶标公司和南大研究院对被诉决定引用《肿瘤研究前沿》第8卷作为依据并不知情、被诉决定违反听证原则，属于认定事实错误，应予纠正。但是，原审判决关于被诉决定直接将《肿瘤研究前沿》第8卷作为公知常识性证据予以使用、证据不足的认定正确，判令被诉决定应予撤销的判决结果正确。本院在纠正原审判决错误认定的基础上，维持其判决结果。国家知识产权局的部分上诉理由成立，但不影响本案判决结果。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第一项之规定，判决如下：
　　驳回上诉，维持原判。
　　二审案件受理费人民币100元，由国家知识产权局负担50元，江苏靶标生物医药研究所有限公司、常州南京大学高新技术研究院负担50元。
　　本判决为终审判决。
　　裁判要点